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　　今天聊到基因治疗，那就说说吧~~相信很多人都看过好莱坞大片《猩球崛起》，基因科学家威尔-罗德曼（好帅的有木有！）的父亲患有AD（阿尔茨海默病，俗称老年痴呆），威尔发了一种药品，该药可以治疗AD病症，新药在黑猩猩身上做实验时，可以大幅度提高其智力。后来试验成功的黑猩猩生下小猩猩后，为了保护其子母性爆发，袭击了工作人员而被射杀。其后研究所被迫对剩下所有黑猩猩进行了安乐死，研究项目被迫停止。威尔看到凯撒的实验效果后，给老年痴呆症的父亲注射了同样的药品，奇迹般的恢复了大脑功能，但是数年后威尔发现人体对这种病毒药品产生了抗体，威尔的父亲病情恶化。威尔向上司展示药品成果，要求使用更猛烈的病毒进行实验，并在猩猩实验中取得成功，威尔将药品带回了家。在一次误伤人类之后，凯撒被迫与威尔分离，并被送进了看护所。在那里他受到了无情的对待，继而开始对人类产生敌意。有着高智慧的凯撒顺利逃离了看护所，回到威尔的家后偷走了药品，带回看守所给其他黑猩猩使用，并开始领导他们，最终带领其他猩猩逃出了看守所。而此时已经证明这个药品对人类是一种致命的病毒，但是对猩猩无害而且能大幅提高其智慧，病毒已经开始传播，形势在逆转，一场不得不与人类对立的战争即将开始。

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　　很多人看完电影也许还觉得这是科幻，但作为一名生物狗看完后：这TM不是早就在现实存在的基因治疗吗？而且剧情是那么的相似——至少前半段是！

　　说的基因治疗，先说说什么是基因治疗。人类的一部分疾病（注意：只是一部分）是由人的基因组序列（DNA序列）发生改变引起的，常见的改变形式如突变、插入、缺失，移位等。疾病比如镰刀型细胞贫血病、地贫、亨廷顿舞蹈病等。因为是基因层面出了问题，所以基本是没有办法治愈的，除非把出了问题的基因给换成好的。就像汽车某个部件坏了，给他换个新的就可以嘛。对！科学家也是这么想的，这就是基因治疗——从DNA层面把坏的去掉，好的补上去。

　　一、病毒载体时代

　　怎么样把正确的基因补进人体并且持续的为人体而工作内？科学家最先想到的就是人类熟悉而陌生的病毒。这是目前基因治疗的主要手段，也是电影《猩球崛起》中的方法。了解病毒的人应该都知道病毒侵染宿主的过程：感染细胞后把自身的基因整合到宿主的基因组中，利用宿主的原件复制出更多的新病毒。科学家想如果把病毒自身的基因换成需要添加进人体的正确基因，再把可以转录翻译成蛋白质衣壳的基因去掉，那不就实现了把正确基因送进人体而相应的病毒载体又不会复制？没错！科学家就是这么做的！

　　人类历史上基因疗法的首例临床应用是1990年美国国家卫生研究院的William French Anderson医生成功治疗了一位四岁小女孩DeSilva的重症联合免疫缺陷症。重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的患者由于ADA基因缺陷，白细胞不能产生正常的腺苷脱氨酶，按照这一思路把正确的ADA基因放回患者白细胞的基因组DNA上。Anderson先从患者体内抽取白细胞，将能够正确编码腺苷脱氨酶的ADA基因利用病毒载体插入了这些白细胞基因组DNA序列中，再将这些白细胞重新输回患者体内。在之后的检测证实了DeSilva体内的白细胞确实可以正确的合成腺苷脱氨酶。紧接着1991年，另一位罹患重症联合免疫缺陷症Cindy Kisik，在同一家医院接受了Anderson团队几乎完全相同的基因治疗取得成功。1992年底，密歇根大学James Wilson医生宣布，他的团队成功治疗了一名患有家族性高胆固醇血症女性。在治疗过程中，医生们取出患者的肝脏细胞，并利用腺病毒载体将患者所缺乏的LDL受体基因重新引入细胞，再将细胞植入患者体内。在数月之内，患者体内的胆固醇水平得到了显著的控制。从此，人们认为基因治疗的时代到来了。但是紧接着的医疗事故如同电影《猩球崛起》的剧情一样，把所有人惊醒。

　　电影《猩球崛起》中，威尔把与智力相关的基因构建在病毒载体中注射给猩猩，然后猩猩获得了一定的智力。给老年痴呆症的父亲注射了同样的药品，奇迹般的恢复了大脑功能，但是数年后威尔发现人体对这种病毒药品产生了抗体，威尔的父亲病情恶化。对以前的病毒产生了抗体，那就换一个感染能力强的病毒！威尔换了一种感染能力更强的病毒后，新的病毒对于猩猩是可以耐受的，但对于人类是没有办法耐受的，最终他的助手死于新的病毒感染。而现实中第一列基因治疗死亡案例Jesse Gelsinger致死也和次类似。

　　Jesse两岁时被诊断出患有罕见的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症，这种单基因遗传病是因为OTC这一基因的不正常引起，患者体内蛋白质不能正常代谢，Jesse一旦蛋白质摄入过量，体内将会迅速积累大量的氨分子，从而危及生命。但Jesse的病情不算异常严重，依靠严格控制的饮食（主要是蛋白质摄入量极低）以及药物治疗，Jesse长大成人了。1999年6月Jesse参加了载有OTC基因的腺病毒治疗实验，在接受病毒注射的9月13日当晚Jesse便陷入高烧和深度昏迷，在几天之内他的多个脏器出现衰竭症状。9月17日，Jesse被诊断为脑死亡。死亡的原因正是用作治疗载体的腺病毒入侵导致的强烈免疫反应，最终导致了他的死亡，其实在此之前，研究者其实已经发现，实验中所用到的腺病毒会对实验猴子造成严重肝损伤、甚至死亡。科幻一样的现实。

　　紧接着的第二例事件，更是让人们对一度狂热的基因治疗陷入低谷。2003年，也就是我国上市了全球第一个基因治疗药物今又生那年（今又生也是全球基因治疗热的产物），一份来自伦敦和巴黎的报告报道，有五名接受基因治疗的儿童被发现患上了白血病。所治疗的病症也是重症联合免疫缺陷症，不同的是这几个孩子是IL2RG基因突变缺陷导致的，用的方法也不同于Anderson，Anderson是把病人的坏的白细胞分离出来，然后利用腺病毒载体把正确的基因插入到白细胞中，把白细胞修好后再放回人体中，因为白细胞有生命周期，到了一定时间就会死亡，所以患者要每隔一段时间就要这样操作一次。伦敦和巴黎的研究者直接对造血干细胞改造，这样改造后的造血干细胞就源源不断的产生了正常的白细胞。正是这样的新的方法，造成了患者的白血病。

　　前面说过，病毒载体是把正确的基因插入到人体基因组中而发挥作用，正是因为如此，被插入的基因会随着人的其他基因一起正常表达，相应的疾病被永久性治愈。但是会插入到哪个位置?如果插入的是负责重要功能的基因位置，甚至破坏了这个基因的原有功能，就有可能导致疾病。结果正是如此，这一病毒载体正是插入和破坏人类的LMO2基因，而LMO2的异常激活会导致白血病。这5名患白血病的孩子，有一位后来不幸去世，其他四位在接受化疗后痊愈，至今健康如故。

　　聊完科幻般的故事，说说现状：

　　根据GlobalData的研究数据，全球基因治疗市场的总交易数从2013 年的16例增长到2014年的36例，同一时期，交易的综合价值从1.228 亿美元猛增到49亿美元，这代表40倍的增长。并且，从临床实验的统计来看，基因治疗的安全性和有效性有了很大的进步。

　　国外：

　　欧盟2012年批准了基因治疗Glybera上市销售，使之成为第一个在西方国家被批准上市的基因治疗产品。Glybera也是以腺病毒为载体的罕见病药物，并且以每年121万美元的批发成本问鼎目前全球最贵的药物。

　　美国FDA虽然至今为止还没有批准一项基因治疗的产品上市销售，但在其生物制品评价与研究中心专门成立了新部门帮助指导相关产品的评估。

　　越来越多的企业开始看到基因治疗市场的价值，这一领域最著名的是蓝鸟（Bluebird）公司，其他的巨头如Celgene、拜耳，辉瑞等也通过合作研发或者市场权利买断等方式向基因治疗领域投资，并且越来越多的制药巨头加入到了该市场的争夺中。例如

　　2月赛诺菲旗下的美国健赞制药拟斥资8.45亿结盟基因疗法公司Voyager Therapeutics。Voyager将主导合作项目中针对帕金森症、遗传性脊髓性共济失调症、亨廷顿氏舞蹈症以及其他中枢神经系统失调症，其领衔候选产品VY-AADC01已经在帕金森症进入了临床试验。

　　4月份，BMS与基因治疗领域的领导者——荷兰生物技术公司uniQue（Glybera的开发公司）签署了一份高达10亿美元的独家合作协议，获得了uniQue公司的基因治疗技术平台，开发基因疗法用于心血管疾病领域多达10个靶标。

　　5月GSK正式向欧盟药监局提交了ADA-SCID（腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症）基因治疗方法的上市申请。上市申请是基于此前18例患者的治疗结果，全部患者均生存至今，最早的治疗患者到今天已存活超过11.5年。92%患者治疗取得效果。

　　前段时间，Roche投资了AveXis，开发治疗脊髓性肌萎缩的基因疗法。

　　国内：

　　2003年，我国就已批准了全球第一个基因治疗药物深圳市赛百诺的“重组人p53腺病毒注射液”（商品名“今又生”）。目前，我国有二十几个团队从事相关的基础研究工作，每年发文量占世界总发文量的1/4，其中肿瘤相关的文章比较多。

　　如下是国内目前已经申报的基于病毒载体的基因治疗药物：

　　$华神集团(SZ000790)$ ， $中珠控股(SH600568)$ ， $康弘药业(SZ002773)$ ， $宏达高科(SZ002144)$ 。

　　@上海电力敢死队， @格林是潘， @方舟88

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